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CYP - P450 Familie / Metabolisierungstypen und mögliche PP-Unverträglichkeiten / HPU und KPU

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Jamie
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CYP - P450 Familie / Metabolisierungstypen und mögliche PP-Unverträglichkeiten / HPU und KPU

Beitrag von Jamie » Mittwoch, 20.03.19, 20:45

Infoartikel

Im Körper baut die Leber alle Arzneistoffe um bzw. ab.
Dies ist ein lebensnotwendiger Prozess.

Um diese Arbeit zu verrichten, verfügt die Leber über mannigfaltige Enzymsysteme.
Das für die Metabolisierung von Arzneimitteln besonders relevante System ist die sogenannte
Cytochrom P450 Familie.
Hier sind besondere Enzymsysteme aktiv, die für die Biotransformation von Medikamenten zuständig sind.

Die für den Psychopharmaka-Abbau beiden wichtigsten zuständigen Enzymsysteme sind
CYP2D6
CYP2C19

- wobei CYP2D6 so gut wie alle SSRI abbaut und generell 20-30% aller über Phase-1-Reaktionen-metabolisierten Medikamente abbaut (total 15% aller Medikamente), weswegen es auch das wichtigste CYP System der P450er Familie ist.

Wenn ihr recherchieren wollt, welches Arzneimittel, das ihr einnehmt, von welchem (welchen) Enzymsystem(en) abgebaut wird, gebt bitte den Namen des Arzneistoffes plus die Wörter CYP und Metabolisierung in eure Suchmaschine ein,
zB Citalopram CYP Metabolisierung

Was die Cytochrom-Familie betrifft, die maßgeblich für die Entgiftung zuständig ist, so gibt es für das CYP2D6 Enzymsystem 4 Phänotypen, also 4 Ausprägungen, wie das System arbeiten kann.
Man nennt dies Polymorphismus.

Die Daten sind recherchiert für hellhäutige Menschen Typ Kaukasier, was auf uns Westeuropäer in etwa zutreffen würde.
Andere ethnische Gruppen haben zum Teil massiv abweichend arbeitende Enzymsysteme, sodass für diese gesondert recherchiert werden müsste.
Bekanntestes Beispiel sind Asiaten, die besonders stark die Wirkung von Alkohol zu spüren bekommen, weil ihnen teilweise ein relevantes Enzym zum Abbau des Alkohols (Acetaldehyddehydrogenase) fehlt ( :party: <-- so viel Humor muss sein):
https://www.kenn-dein-limit.info/news/a ... erung.html


Zurück zu den vier Phänotypen des CYP2D6 Enzymsystems.
https://www.medizinische-genetik.de/ind ... akogenetik
Es gibt:
1) poor metabolizer (7%)
2) intermediäre metabolizer (40%)
3) extensive metabolizer [--> normal]
4) ultrarapid metabolizer (7%)


Es muss an dieser Stelle noch einmal festgehalten werden, dass die genetische Ausprägung an sich erst einmal nicht pathologisch ist, sondern ein Phänotyp, so wie man blaue, braune, grüne, graue etc. Augen haben kann.
Für die Metabolisierung von Arzneimitteln können sich aber problematische Konstellationen ergeben, weil die Arzneimittelforschung meist nur die extensiven und ggf. noch intermediären Metabolisierer berücksichtigt.

Menschen, die poor metabolizer und intermediäre metabolizer sind, sind in besonderer Gefahr, dass sich aufgrund ihres nur unzureichend (=poor) arbeitenden Enzymsystems die Antidepressiva anreichern / kumulieren.
Das kann zu vermehrten Nebenwirkungen und Intoxifikationen sowie Unverträglichkeiten führen.
Hier kann das Anpassen der Dosis nach unten ggf. Linderung / Besserung bringen.

Einige poor metabolizer hingegen metabolisieren so schlecht, dass es für sie in manchen Fällen wirklich sehr problematisch sein kann, überhaupt AD einzunehmen oder andere Medikamente, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden. Hier muss eine enge Rücksprache und Kooperation mit den behandelnden Ärzten eingegangen werden.
Langsame Metabolisierer (poor metabolizer, PM) besitzen zwei nicht funktionelle Allele. Damit wird kein CYP2D6 gebildet und der Metabolismus der Substrate verläuft extrem langsam. Schon bei Standarddosierung ist mit der Akkumulation von Substrat-Wirkstoffen zu rechnen. Überdurchschnittlich hohe Plasmaspiegel sind die Folge mit verstärkten Nebenwirkungen, Intoxikationen und Interaktionen. Bei einem Prodrug, das durch CYP2D6 aktiviert wird, werden andererseits keine ausreichenden Wirkstoffspiegel erzielt.
Intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolizer, IM) besitzen entweder zwei Genkopien, die für ein Enzym mit reduzierter Aktivität kodieren (homozygot) oder ein normales und ein dysfunktionales Allel (heterozygot). Pharmaka werden demnach nur mit reduzierter Aktivität verstoffwechselt. Die resultierenden pharmakologischen Effekte ähneln denen der PM in abgeschwächter Form.
Extensive (normale) Metabolisierer (extensive metabolizer, EM) sind homozygot für das Wildtyp-Allel (normale Allelform), d. h. es werden voll funktionsfähige CYP2D6-Proteine in physiologischer Konzentration gebildet. Arzneistoffe werden bei diesem Phänotyp effizient metabolisiert, die Wirkung des Arzneistoffes entspricht den Erwartungen an eine Standarddosierung.
Zu den ultrarapid metabolizern muss eine gesonderte Info da gelassen werden.
Ihr schneller Stoffwechsel führt dazu, dass Medikamente eventuell rasend schnell abgebaut werden, sodass sie unter Umständen nicht richtig wirken.
Hier wäre dann über eine Dosissteigerung nachzudenken.

Medikamente hingegen, die als Prodrug verabreicht werden, also in einer Form, die erst dann wirksam wird, wenn sie durch die Leberenzyme metabolisiert wird, können bei dieser Gruppe innerhalb kürzester Zeit durch ihre schnelle Überführung in die wirksame Form zu Vergiftungserscheinungen führen, weswegen die gut gemeinte Idee, die Dosis hier zu steigern, bei Prodrugs unbedingt zu vermeiden ist, da es gefährlich werden kann.
Ultraschnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolizer, UM) weisen aufgrund einer Genamplifikation drei oder mehr Kopien funktionsfähiger Allele auf. Betroffene Patienten metabolisieren Arzneistoffe so schnell, dass wirksame Plasmaspiegel nicht oder nur für kurze Zeit erreicht werden können. Sie sprechen selbst nach Gabe sehr hoher Dosen auf die Pharmakotherapie nicht an. Demgegenüber wird bei der Applikation eines Prodrugs pro Zeiteinheit so viel der aktiven Wirkform gebildet, dass toxische Konzentrationen erreicht werden können bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten.
alle Zitate: https://www.deutsche-apotheker-zeitung. ... und-cyp2d6

Eine weitere Besonderheit gibt es bei Paroxetin, Fluoxetin und Fluvoxamin, welche zum einen über CYP2D6 abgebaut werden, dieses Enzymsystem gleichzeitig aber hemmen (inhibieren).
Das heißt, sie hindern es daran korrekt zu arbeiten und reichern sich dadurch an:
SSRI werden zum Teil selbst durch CYP-Enzyme metabolisiert. Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin blockieren daher ihren eigenen Abbau (Autoinhibition, Tabelle). Einer Verdopplung der Dosis folgt dann keine Verdopplung, sondern eine Vervielfachung des Plasmaspiegels. Fluoxetin ist zudem wegen der extrem langen Halbwertszeit des wirksamen Metaboliten von etwa 14 Tagen schlecht steuerbar. Bis zu vier Wochen nach Absetzen ist noch mit Interaktionen zu rechnen.23 Wird die Einnahme kurzfristig unterbrochen, scheinen Entzugsbeschwerden allerdings seltener vorzukommen als beispielsweise nach Paroxetin (Halbwertszeit 1 Tag, kein aktiver Metabolit).24
https://www.arznei-telegramm.de/html/19 ... 92_01.html

Von zusätzlicher Relevanz ist folgender Hinweis von Leni:
Leni hat geschrieben:
Jamie hat geschrieben:Summa sumarum sind das dann 54% der hellhäutigen kaukasischen Bevölkerung (wir), die eigentlich "nicht normal" metabolisieren und das ist erschreckend, denn da kräht ärztlicherseits kein Hahn danach.
Ein Teil derer (man geht von mind. 10% aus), die nicht normal verstoffwechseln können, haben eine zusätzliche Stoffwechselstörung: die HPU oder Hämopyrollaktamurie. Das bedeutet, sie können bestimmte Stoffe nur (sehr) langsam abbauen und dann ist auch noch der "Abtransport" gestört. Für diese Menschen (mit langer PP-Einnahme) ist also ein langsames Absetzen genauso qualvoll wie eine Wiedereindosierung.
HPU ist eine weitere Stoffwechselstörung, die additiv den Abbau von Arzneistoffen oder anderen Stoffwechselprodukten hemmt. Das heißt es kann Menschen geben, die derart gehemmt sind mit ihrem enzymatischen Abbau, dass man eigentlich von jeglicher Form der Pharmakotherapie absehen muss oder zumindest eine sehr kritische Nutzen-Schaden-Abwägung aufstellen muss.

Mehr Infos zu HPU:
https://adfd.org/austausch/viewtopic.php?f=57&t=16320 (eigener Thread hier im Forum)
https://www.baumeister-jesch.de/hpu-information/ (soll kein Werbelink sein)
HPU ist schulmedizinisch nicht anerkannt. Es gibt aber ernstzunehmende Hinweise, dass dies eine sehr unterschätzte Störung ist.

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Wenn ihr sehr seltsame Reaktionen auf Psychopharmaka bei euch beobachtet, kann es von Wert sein, einen Gentest vornehmen zu lassen, um CYP2D6 und / oder CYP2C19 und ggf. weitere bestimmen zu lassen.

Es ist aber noch einmal darauf hinzuweisen, dass Psychopharmaka (PP) aufgrund ihrer zentralen (= im Gehirn) Wirkung auf das Zentrale Nervensystem (ZNS) generell das Potential haben, unzählige Störungen und seltsame Symptome auszulösen, ohne dass deshalb direkt befürchtet werden muss, dass man "abnorm" metabolisiert.
Das Wissen, ein spezieller Metabolisierer zu sein, hilft auch nur bedingt weiter, seinen Entzug besser bewältigen zu können.
Es kann aber gerade für beide Extremgruppen (poor metabolizer und ultrarapid metabolizer) von großer Relevanz sein, dies zu wissen, da dies auch andere medikamentöse Therapien beeinflussen kann und Ärzte ggf. besser reagieren können.

Wie macht man das, wenn man einen solchen Gentest möchte?
Zuerst einmal natürlich seinen Arzt überzeugen, dass auch er die Notwendigkeit sieht, CYP2D6 (ggf. auch CYP2C19 oder andere) überprüfen zu lassen.

Für Deutschland gilt (Zitat aus einem anderen Thread zu dem Thema):
Jamie hat geschrieben: In Deutschland, ich habe das recherchieren müssen, weil ich den Gentest ja haben wollte (ich hatte gelinde gesagt sehr seltsame Reaktionen auf Arzneimittel!) ist die Lage, ob gezahlt wird, von Bundesland zu Bundesland verschieden, also gibt es 16 verschiedene Möglichkeiten.
Über die Bezahlung entscheidet nicht die Krankenkasse, sondern die kassenärztliche Vereinigung (KV) des jeweiligen Bundeslandes.
Wenn das betroffene Bundesland im Leistungskatalog die Gentypisierung als Leistung aufführt, muss man nichts zahlen. Bei mir war das erfreulicherweise der Fall.

Ansonsten muss man einen Härtefallantrag bei der Krankenkasse stellen und vermutlich argumentativ begründen, weswegen die Typisierung unbedingt nötig ist, denn diese Untersuchungen schlagen mit mehreren 100€ für ein einzelnes Enzymsystem zu Buche und die Ärzte wollen verständlicherweise auch nicht auf den Kosten sitzen bleiben.
https://adfd.org/austausch/viewtopic.ph ... 60#p295239

Für Österreich hat gioia Folgendes in Erfahrung gebracht:
gioia hat geschrieben:In Österreich macht die cyp 450 Bestimmung das AKH Wien. Wenn man mit einem Überweisungsschein eines Facharztes kommt, dann machen die die Bestimmung auf alle eingenommenen Medikamente. Die Dame hat mir dort erklärt, ich soll bei einem Facharzt sagen, ich brauche eine Überweisung zur Cyp Bestimmung und damit dann zu ihnen kommen. Die Kosten übernimmt dabei immer die Kasse.
https://adfd.org/austausch/viewtopic.ph ... 60#p295228

Gentests unterliegen einem besonderen Schutz, da die Daten als besonders heikel angesehen werden.
Wird die Blutuntersuchung durchgeführt, so muss man dies mit seiner Unterschrift bestätigen.
Die Testung dauert dann ca. 10-14 Tage, bis das Ergebnis vorliegt.
GGf. geht dies auch etwas schneller; ist wohl von Labor zu Labor verschieden.

Ferner besteht eine (zumindest moralische) Verpflichtung, dem Patienten nicht nur das Ergebnis mitzuteilen, sondern auch bei der Interpretation zu helfen.
Die "Bedingung" meines (Jamies) Hausarzt war damals, dass er es zwar testet, ich mich aber beim Humangenetiker über die Ergebnisse informieren und aufklären lassen muss und was das real für mich bedeutet.

Die sogenannte individualisierte Medizin über die Bestimmung individueller Verstoffwechslungstypen steckt immer noch in den Kinderschuhen und eine Reihe von Ärzten kann erst einmal überhaupt nichts damit anfangen, wenn man ihnen einen solchen Gentest vorlegt.
Es ist auf jeden Fall der Wille sich selber schlau zu machen und Eigeninitiative erforderlich, dieses Wissen nutzbringend für sich selber anzuwenden und Ärzte zu bitten, sich mit dem Datenmaterial auseinanderzusetzen.

Das ADFD Forum kann nur begrenzt Informationen dazu anbieten.
Dazu ist das Feld viel zu umfangreich und unser Schwerpunkt ist auch ein anderer.
Wir hoffen aber, mit diesem Infoartikel eine erste grobe Übersicht geschaffen zu haben.
Weitere weiterführende Informationen müssen selbst recherchiert werden bzw. wir können keine genetische Beratung dazu anbieten.

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