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Analyse: Medizinisches Ghostwriting auch bei Citalopram-Studie

Eine Sammlung von Artikeln, die über wissenschaftliche, politische und wirtschaftliche Hintergründe der Behandlung von seelischen Leiden mit Psychopharmaka berichten.
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Analyse: Medizinisches Ghostwriting auch bei Citalopram-Studie

Beitrag von Murmeline » Sonntag, 15.05.16, 18:16

The citalopram CIT-MD-18 pediatric depression trial: Deconstruction of medical ghostwriting, data mischaracterisation and academic malfeasance

Article type: Research Article
Authors: Jureidini, Jon N.a | Amsterdam, Jay D.b; * | McHenry, Leemon B.c

Journal: International Journal of Risk & Safety in Medicine, vol. 28, no. 1, pp. 33-43, 2016

Deconstruction of a ghostwritten report of a randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety trial of citalopram in depressed children and adolescents conducted in the United States.


METHODS:
Approximately 750 documents from the Celexa and Lexapro Marketing and Sales Practices Litigation: Master Docket 09-MD-2067-(NMG) were deconstructed.

RESULTS:
The published article contained efficacy and safety data inconsistent with the protocol criteria. Procedural deviations went unreported imparting statistical significance to the primary outcome, and an implausible effect size was claimed; positive post hoc measures were introduced and negative secondary outcomes were not reported; and adverse events were misleadingly analysed. Manuscript drafts were prepared by company employees and outside ghostwriters with academic researchers solicited as ‘authors’.

CONCLUSION:
Deconstruction of court documents revealed that protocol-specified outcome measures showed no statistically significant difference between citalopram and placebo. However, the published article concluded that citalopram was safe and significantly more efficacious than placebo for children and adolescents, with possible adverse effects on patient safety.
http://content.iospress.com/articles/in ... ine/jrs717
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Re: Reanalyse einer Citalopram-Studie

Beitrag von Murmeline » Sonntag, 15.05.16, 18:33

Interessant dazu auch die Artikel von Psychiater Mickey Nardo, der auch an der Aufarbeitung der Studie 329 über Paroxetin beteiligt war.

http://1boringoldman.com/index.php/2016 ... awdry-era/

und die Hintergrundinfos der Autoren zum Veröffentlichungsprozess der Citalopram-ReStudie inklusive Original-Dokumente zum damaligen Entstehungsprozess der geschönten Studie

When the probability of having a ghostwritten, fraudulent, industry-sponsored clinical trial accepted for publication in a high-impact medical journal is substantially higher than the probability of having a critical, deconstruction of the same trial accepted there can be no confidence in the medical literature.

http://1boringoldman.com/index.php/background-notes/
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Re: Reanalyse einer Citalopram-Studie

Beitrag von LinLina » Mittwoch, 18.05.16, 17:15

Interview: Wissenschaftler nehmen von Auftragsschreibern verfasste Industriestudie über Antidepressivum auseinander

Originaltext: https://www.madinamerica.com/2016/05/re ... epressant/

Die Wissenschaftler Jon Jureidini, Jay Amsterdam and Leemon McHenry haben sich die Daten einer randomisierten Kontrollstudie über Citalopram genauer angesehen. Die Studie wurde von „Ghostwritern“ (Auftragsschreiber, deren Name nicht in der Veröffentlichung erscheint) geschrieben und dann von den Herstellern dazu verwendet, ihre Aussagen über die Sicherheit und Effizienz des Medikaments bei der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Depressionen zu untermauern.

Ihre Analyse verwendete 750 kürzlich veröffentlichte Gerichtsunterlagen aus einer Anklage gegen „Forest Labs“, die die Marketing- und Verkaufsstrategien bei der Off-Label-Vermarktung von Celexa (Citalopram) betreffen. Jon Jureidini und Jay Amsterdam waren Sachverständige in dem verhandelten Fall. Der Artikel wurde frei zugänglich im „International Journal of Risk & Safety in Medicine“ publiziert.
Um mehr über die Hintergründe zu erfahren haben wir uns mit Dr. Leemon McHenry in Verbindung gesetzt, der als Wissenschaftler an dieser Studie beteiligt ist und als Lehrbeauftrager in Philosophie an der „California State University“ in Northridge arbeitet.


Können sie erläutern, wie sie das erste Mal auf diese Citalopram-Studie stießen und was sie dazu gebracht hat die Aussagen darin genauer zu untersuchen?

Ich bin wissenschaftlicher Berater der Anwaltskanzlei „Baum, Hedlund, Aristei & Goldman“ in Los Angeles, Kalifornien die sich mit Prozessen gegen Pharmazeutische Unternehmen beschäftigt. Diese Anwaltskanzlei hat sich der Aufgabe verschrieben, die Vergehen von Pharmaunternehmen aufzudecken, indem sie sicherstellt, dass die vertraulichen Prozessakten am Ende der Öffentlichkeit und unabhängigen Wissenschaftlern zugänglich gemacht werden.

Nach den Enthüllungen der „Studie 329“ wo Glaxo Smith Kline (GSK) falsche Aussagen über die Effizienz und Sicherheit von Paroxetin (Paxil) für Jugendliche mit Depressionen machte, begannen wir damit uns all die Studien anzusehen die während dieses „Pushes“ durch Pharmazeutische Unternehmen psychiatrische Medikamente für pädiatrische Verwendung zugelassen zu bekommen, publiziert wurden. Nun, was ihre Leser möglicherweise in diesem Zusammenhang schon wissen, ist, dass Paroxetin nicht dafür zugelassen wurde und daher alle Verschreibungen dieses Medikaments für Jugendliche als „Off Label“ galten. Es ist legal, dass Ärzte dies tun aber es ist illegal wenn Pharmaunternehmen für den „off-Label“- Gebrauch von Medikamenten werben. Citalopram von „Forest Labs“ war in der gleichen Situation.

Die Citalopram Studie CIT18 war eine Studie die dazu verwendet wurde um die Zulassung von Escitalopram für Depressionen bei Jugendlichen zu bekommen. Daher war diese Studie besonders wichtig. Letztlich hat die FDA (Food and Drug Administration: Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelzulassungsbehörde der USA) die Lizenz dafür aufgrund von zwei Studien vergeben, deren Ergebnisse angeblich positiv waren. Es stellte sich aber heraus, dass in Wirklichkeit CIT 18, die Studie über die wir geschrieben haben, negative Ergebnisse hatte und die positiven Ergebnisse der anderen Studie waren fragwürdig.

Diese Studie wurde dazu verwendet, um die Zulassung durch die FDA für Depressionen bei Jugendlichen zu rechtfertigen. Hätte die FDA ihrer Einschätzung nach diese Zulassung anhand der existierenden Daten vergeben sollen?

Ich glaube nicht, dass sich die FDA völlig darüber im klaren war in welchem Ausmaß diese Studie falsch dargestellt wurde.
Solche Dinge kommen üblicherweise bei Gerichtsverfahren heraus, wenn Anwälte einen Prozess einleiten und die Unternehmen die Dokumente als Beweismaterial offen legen müssen. Dabei geht man Millionen von Dokumentenseiten durch und, wie sie wissen, hat die FDA nicht die Kapazität um so etwas zu tun. Die FDA muss sich weitestgehend darauf verlassen dass die Unternehmen ihnen verlässliche Daten liefern, was sie aber in Wirklichkeit nicht tun. Darin liegt das Problem.

Nur ein relativ kleiner Anteil der Dokumente wurde in diesem Fall zugänglich gemacht, und wir haben diese auf der Webseite der “University of California” in San Francisco veröffentlicht (Medikamenten-Industrie Archiv: https://www.library.ucsf.edu/db/drug-in ... chive-dida) Diese Unterlagen gaben uns die Möglichkeit, die Studie CIT 18 zu kritisieren und dieses Paper zu schreiben.

Was ist „medizinisches Ghostwriting“ und wie beeinflusst es die Forschung an Psychopharmaka?

Ich denke, Ghostwriting ist ein Mittel um die tatsächlichen Studienergebnisse falsch darzustellen. Es gibt hunderte von „Pharma-Kommunikations-Unternehmen“ die sich in der ganzen Welt ausbreiten, aber vor allem in den USA, England und in Australien. Dies sind im Grunde Unternehmen die sich mit Öffentlichkeitsarbeit/Marketing beschäftigen. Diese Unternehmen stellen medizinische Ghostwriter an, die die Artikel im Rahmen der Publikationspläne von Pharmaunternehmen schreiben. Dies schließt alle Artikel ein, die sie basierend auf ihren klinischen Studien veröffentlichen wollen, und es sind die Ghostwriter dieser Unternehmen die die ganze Arbeit machen, indem sie Artikel schreiben, die auf den Zusammenfassungen der Daten, die von den Statistikern bereitgestellt werden, basieren.

Für diese Artikel, die erstmal in Form einer Menge von Entwürfen, vielleicht 10-15 Entwürfe, zwischen den Statistikern und den Marketing Leuten immer hin- und her- gereicht werden, wird letztlich dann ein so genannter „Autor“ der Publikation gesucht. Häufig hat der akademische Mediziner der dafür ausgewählt wird, der so genannte „Autor“, den Artikel nicht einmal gesehen, bevor er von den Leuten die für das Unternehmen arbeiten ausgearbeitet und verändert wurde. Dies ist nur ein kleines schmutziges Geheimnis wie das Marketing in der medizinischen Industrie funktioniert. Die Ghostwriter sind die Personen, die in diesem Prozess komplett unsichtbar bleiben.

Welcher Schaden kann dadurch möglicherweise entstehen?

Nun, vor allem wollen wir ein System das transparent und ehrlich ist – und das ist es, was wir nicht haben, weil dieses ganze Ghostwriting vor der Öffentlichkeit verborgen bleibt. Sogar die Ärzte, die die Medikamente verschreiben, wissen nicht, dass so etwas vor sich geht. Wenn man den Ärzten erzählt dass die medizinische Literatur auf die sie sich verlassen von Mitarbeitern Pharmazeutischer Unternehmen als Ghostwriter verfasst wurden, haben die meisten nicht die geringste Ahnung von was man überhaupt spricht. Sie würden einen wahrscheinlich ansehen als wäre man verrückt geworden.

Also geht es hier vor allem um die Frage wissenschaftlicher Aufrichtigkeit, Transparenz und akademischer Integrität. Wir haben eine Situation, in der diese akademischen Mediziner die an Universitäten sind, als „Schlüssel-Meinungsmacher“ für die pharmazeutischen Unternehmen arbeiten. Sie haben oft 700, 800 oder sogar 900 Publikationen in ihrem Lebenslauf stehen. Sie sollen Vorbilder für die Hochschullehrer an ihren Universitäten sein, aber hier handelt es sich eigentlich um akademische Plagiate. Sie haben möglicherweise nichts davon selbst geschrieben. Sie haben möglicherweise noch nicht einmal die Daten nachgeprüft, und sie haben ganz sicher keine Ahnung ob die Daten die in den Studien erhoben wurden richtig sind oder nicht.

Dies ist also das eine Problem. Das andere Problem ist der mögliche Schaden, der aus dieser Situation entsteht. Ghostwriting wurde als Mittel verwendet um Ergebnisse falsch darzustellen, wenn es um schwerwiegende Sicherheitsfragen geht. Der bekannteste Fall ist natürlich Vioxx. Dieses Medikament hat zu Todesfällen und ernsten Schädigungen bei Patienten geführt und dann wurde entdeckt, dass die wichtigste Publikation über dieses Medikament, die an Ärzte in der ganzen Welt verbreitet wurde, von Ghostwritern geschrieben wurde. Der führende Autor dieser Veröffentlichung sagte danach aus, dass er dieser Publikation nicht geschrieben habe, und dass er einfach den Daten, die er bekam vertraut hatte.

Das gleiche ist mit den SSRIs passiert und, ganz besonders wenn es um eine verletzliche Patientenpopulation wie Kinder und Jugendliche geht, gibt es ein echtes Problem der medizinischen Literatur zu vertrauen. Dies ist nicht nur für Ärzte ein Problem sondern auch für Menschen die Gesundheitspolitik machen. Auch werden diese Publikationen oft in Gerichtsprozessen verwendet wenn die pharmazeutischen Unternehmen versuchen sich zu verteidigen. Also hat man es nicht nur mit Betrug in der medizinischen Community zu tun, sondern auch bei den Gerichtsprozessen.

Wenn man nun also über Schädigungen spricht kann man auf Fälle wie Vioxx von Merck oder Avandia von GSK oder auf Fälle von Antidepressiva wie Paxil (Paroxetin) oder Zoloft (Sertralin) verweisen, die zu Geburtsfehlern führten, und, es stellt sich heraus, dass diese Manuskripte von Ghostwritern geschrieben wurden. Dies sind die ungeheuerlichsten Fälle. In Bezug auf Kinder, gibt es das Problem der Suizidalität. Es gibt definitiv einen Zusammenhang zwischen SSRIs und diesen Vorfällen wo man uncharakteristische Suizidversuche oder vollzogene Suizide kurz nach der Einnahme von Antidepressiva beobachtet. Es ist schwer, hier einen kausalen Zusammenhang zu belegen, aber es ist besorgniserregend genug, so dass die FDA einen Warnhinweis bei SSRI vorschrieb.

Was passiert, wenn man versucht die Kritik an irreführenden Studien wie diese in wichtigen Journals zu publizieren?


Ich persönlich bin der Meinung dass medizinische Journals keine wissenschaftlichen Journals sind. Sie haben nicht den gleichen Status erreicht wie Journals der Physik, der Biologie und Chemie die alle Ergebnisse wissenschaftlicher Untersuchungen streng beurteilen. Wir haben nun bereits das Problem dass Journals wissentlich als Mittel der Irreführung durch Ghostwriter fungieren. Aber wenn man versucht den wissenschaftlichen Sachverhalt richtig zu stellen, und man mit aussagekräftigen Beweisen dass ein Artikel von Ghostwritern geschrieben wurde und falsch dargestellte Daten beinhaltet an ein medizinisches Journal herantritt, wird dass Journal dennoch die Veröffentlichung nicht zurückziehen. Das ist bei der Studie 329 passiert und es passiert jetzt wieder im Fall des Artikels über die Studie CIT 18 worüber wir gerade sprechen.

Eines der Hauptprobleme ist, dass diese Veröffentlichung weiterhin in der medizinischen Literatur hunderte Male zitiert werden wird, als Beweis für die Sicherheit und Effektivität dieser Medikamente. Dabei wird in Wahrheit ein gefälschter Artikel zitiert.
Wenn man nun versucht Kritik an einem verfälschten Artikel zu publizieren, wird man damit konfrontiert dass man es sicher nicht in einem der wichtigsten medizinischen Journals wie BMJ oder Lancet im UK, oder JAMA oder NEJM in den USA veröffentlicht bekommt. Einerseits gibt es sehr starke Bedenken, dass Pharmaunternehmen Verleumdungsklagen anstreben. Im UK, wo die Verleumdungsgesetze zugunsten demjenigen, der zu unrecht diffamiert wurde sind, ist man sehr vorsichtig irgendetwas zu publizieren dass möglicherweise zu solch einem Prozess führen könnte. In den USA wird man damit konfrontiert, dass die beratenden Anwälte des Journals empfehlen werden keine kritischen Sachen wie dieses zu veröffentlichen. Also hat dies weit reichende Konsequenzen für die Integrität der medizinischen Literatur.

Aber ein weiteres Problem ist dass diese Journals große Mengen Geld von Pharmaunternehmen in Forum von Werbung für Medikamente, Fortbildungskurse, Neuauflagen und Nahrungsergänzungsmittel erhalten. Dies bedeutet meiner Meinung nach einen beträchtlichen Interessenkonflikt bei redaktionellen Entscheidungen über eingesandte kritische Manuskripte.

Und was bedeutet dies alles für den Zustand der Medizinischen Literatur und die Forschung über psychiatrische Medikamente?

Ich glaube, eine der wichtigsten Dinge die vor sich gehen ist, dass wir angeblich in einem Zeitalter der Evidenz-basierten Medizin leben und Ärzte sehr gerne behaupten, dass sie einer Evidenz-basierten Praxis folgen – dass sie entsprechend den Ergebnissen des Gold-Standards der wissenschaftlichen Beweisführung handeln, nämlich randomisierten, Plazebo kontrollierten klinischen Studien.

Aber wie kann man überhaupt behaupten einer Evidenz-basierten Praxis zu folgen, wenn sich herausstellt dass das, worauf man sich verlässt, medizinische Journals sind die von Ghostwritern geschriebene, falsch dargestellte Ergebnisse veröffentlichen? Die große Mehrheit der publizierten Studien ist durch die Industrie finanziert. Hier hat man ein ernsthaftes Problem für die Evidenz-basierte Medizin.

In der Pädiatrie (Kinder- und Jugendmedizin) findet man akademische Forscher in den Industrie- finanzierten Studien, die SSRIs off-label an Kinder und Jugendliche verschrieben hatten und Hinweise gesehen haben, dass diese Medikamente hilfreich sein können. Aber dann bekommen sie negative Resultate in den klinischen Studien. Das ist ein Widerspruch. Vertrauen sie also ihrer eigenen Erfahrung oder den Ergebnissen der Plazebo-kontrollierten Versuche, die sich als negativ herausstellen? Nun, man kann nicht behaupten dass man an Evidence-basierte Medizin glaubt wenn man dann die Resultate der Studien ignoriert. Dies ist der Punkt wo das trennen und auseinander nehmen der Daten beginnt. Die Wissenschaftler der Unternehmen und die akademischen Forscher verdrehen vielleicht die Ergebnisse und sagen „nun, vielleicht sind diese sekundären Ergebnisse eher das auf was wir uns konzentrieren sollten, also vergessen wir einfach die primären negativen Ergebnisse und konzentrieren uns darauf“. Aber, wenn sie sich Daten auf eine Weise anschauen um sie zu dem, was sie in ihrer Verschreibungspraxis beobachtet haben passend zu machen, gehen sie es falsch herum an. Sie können nicht behaupten, sich für seriöse wissenschaftliche Überprüfung der Medikamente einzusetzen. Wir sehen häufig, dass das untersuchte Medikament nicht stärker wirkt als Plazebo, aber die verschreibenden Ärzte bedenken meist nicht, dass sie möglicherweise in ihrer Praxis einen Plazebo-Effekt beobachten.

Wenn Wissenschaftler diesen offensichtlichen Widerspruch zwischen den Ergebnissen dieser Studien und dem, was sie in ihrer Praxis beobachten sehen, ist das fast so wie ein Pilot, der den Instrumenten seines Flugzeugs nicht mehr trauen kann. Zu ihrer Verteidigung: Sie glauben möglicherweise wirklich dass diese Medikamente sicher und effektiv für Heranwachsende sind, aber es entsteht eine Art „Bestätigungsfehler“ wenn sie Hinweise für das Gegenteil außer acht lassen.
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